С ранних лет Питер Паркер рос без родителей, на попечении дяди Бена и тети Мэй. В школе он старался хорошо учиться, но часто становился мишенью для насмешек и издевательств. Его сердце тайно принадлежало однокласснице Гвен Стэйси, которая, сама того не показывая, тоже испытывала к нему симпатию. Всё изменилось после случайного укуса паука, подвергшегося генетическим изменениям. Питер обнаружил в себе необычные силы, перевернувшие его привычное существование. При этом он не мог избавиться от мыслей о судьбе пропавших отца и матери.
Позже он встречает Курта Коннорса, давнего коллегу и друга своего отца, занимающегося генетическими исследованиями. Вместе с отцом Питера Коннорс когда-то работал над сывороткой регенерации. Питер помогает завершить незаконченные разработки. Одержимый желанием вернуть утраченную руку, Коннорс решает испытать формулу на себе. Результат оказывается ужасающим — учёный превращается в чудовищного Ящера.
Чувствуя ответственность за случившееся, Питер принимает решение использовать свои способности во благо. Он создаёт альтер эго — загадочного защитника, известного как Человек-паук, наводящего страх на преступный мир. Параллельно он ищет возможность противостоять угрозе, которую сам невольно помог создать, и остановить вышедшего из-под контроля Коннорса.